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胱抑素C在心脑血管疾病中的研究进展

发布于:2011-09-19

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[摘要] ?胱抑素C(Cys C)是一个相对分子质量为13X103的非糖基化蛋白质,在有核细胞中合成并很快分泌到细胞外,是体内胱氨酸蛋白酶最主要的抑制剂。近来发现心血管疾病(CVD)如动脉粥硬化、动脉瘤、心肌梗死及脑血管疾病(CVD)中半胱氨酸蛋白酶过度表达,而Cys C严重缺陷,它们的不平衡在心血管疾病的发生、发展中扮演了重要的角色。现在Cys C在心脑血管疾病中的研究作一综述。

[关键词]? 半胱氪酸蛋白酶抑制剂; 心血管疾病; 动脉硬化; 肌梗死; 半胱氨酸
中国分粪号:R446.112;R543??? 文献标识码:A??? 文章编号1673- 4130(2007)12-1120-03
心脑血管疾病是目前致死率最高的疾病之一。近年9159金沙血管重构的酶学已逐渐成为研究的焦点,胱抑素C (cYstatin C.Cys C)作为其中重要的一种.在心脑血管疾病的发生、发展中起着重要的作用。
Cys C的基本特性及检测方法
??? 1983年Anastasi等首次在鸡蛋清中分离纯化得到高浓度的半胱氨酸蛋白酶抑制剂(cysteine? protein- ase? inhibitor,CPI),后被命名为胱抑素C。它是一种低分子量分泌性蛋白质.相对分子质量为1 3×10 3,由120个氨基酸组成,其编码基因位于第20号染色体上,大约7.3 kb,包含3个外显子,所有有核细胞均可合成并很快分秘到细胞外,无组织特异性,可分布于? 肾、肝、胰、肠、胃、肺及胎盘等几乎全身所有组织,在脑脊液和精液中浓度最高。在cys c基因5‘端1 kb序列中发现有2个“GC盒(GGGCGG)和增强子核心样序列(GTGGAAGG)”,故将Cys C基因称为“管家基因(house-keeping gene)”。采用等电聚焦层析法可完全分离为CPIc I和CPIcⅡ两型,二者具有相同的免疫学括性,对热及碱性环境稳定,其最重要的生理功能即调节半胱氢酸蛋白酶活性。
??? 目前Cys C的测定方法很多,包括单向免疫扩散法、酶免疫测定法、时间分辨荧光免疫法、放射免疫法、乳胶颗粒增强免疫比浊法等,尤以后者应用最为广泛,可以实现自动化分析。Cys c是目前研究的一个热点,其主要临床应用是作为肾小球滤过率标志物,由于受“管家基因”的调节,能自由通过肾小球滤过且不受性别、年龄等因素的影响,是肾小球滤过率较好的标志物。此外,在肿瘤、肝硬化、肾移植、糖尿病疾病监测中均具有一定的意义。
Cys C与心脑血管疾病
???1、Cys C水平的影响因素:Cys C在机体产生速率恒定,能自由通过肾小球滤过.在近曲小管全部重吸取并迅速分解代谢,不受炎症、感染、肿瘤及肝功能等因素影响,与性别、饮食、体表面积,肌肉量无关,年龄因素也影响甚微。
??? 地塞米松可刺**eLa细胞分泌Cys C,而转化生长因子β(transforming growth factor beta,TGF—β)可促进血管平滑肌细胞及鼠胚胎细胞分泌Cys C。与此相反的是,脂多糖和γ干扰素(interfeon gamma,IFN -γ)则可在激活的单核细胞和巨噬细胞中抑制Cys C的分泌。在动脉硬化症中,可以发现全身性的活性TGF-β减少,且损伤局部对有活性的TGF-β有? 依赖性,这可能说明为什么在损伤局部cys C浓度较低;并且通过TGF-β的治疗可以刺激Cys C的分秘,从而与组织蛋白酶的降解作用相抗衡.并可以抑制动脉粥样硬化过程的进展。这就引发了临床对TGF-β在心血管疾病中的应用产生极大的兴趣,有望成为脉硬化症治疗的新方法。
??? Eriksson等发现,Cys C基因型和血浆浓度之间具有明显的相关性。Cys C基因的启动子和外显子1存在4种多态性(一82G、—5GA、十4AC、+148AG),其中主要的单倍型为一820/—5G/+4A。具有—82G/—5G/+4A纯合子的人体中血浆Cys C浓度最高(P=0.01),比其他单倍型要高12. 4%。此外, Cys C基因中有7个紧密连锁不平衡的多志性,通过电迁移易位方法和瞬时转染分析发现其中有2个启动子多态性(—82G/C和—78T/G)在体内变化可以影响血清中Cys C的浓度“。然而并未发现单独的基因型与心血管疾病(cardiovascular? disease,CVD)及其预后之间存在任何相关性。
??? 2、与动脉硬化的关系:细胞基质降解及血管壁重构在动脉粥样硬化及腹主动脉瘤的发生、发展中起了重要的作用。炎症可刺激血管平滑肌细胞分泌组织蛋白酶s、K等,使这类具有促弹性组织离解特性的半胱氨酸蛋白酶在动脉损伤处过度表达。最近越来越多的研究发现,在血管平滑肌细胞中有该组织蛋白酶抑制剂Cys C的表达,Cys C可通过人类多核细胞趋化性的抑制而在人类免疫防御中起作用。在血管损伤后炎症因子产生增加,轮流刺激血管损伤处促使胱氨酸蛋白酶含量增加,加速血管损伤,而这一作用可被Cys C所抗衡。然而在动脉粥样硬化及腹主动脉瘤的损伤处Cys C的表达则严重减少。Per等检测了急性心肌梗死患者急性期、恢复期及健康对照组的血清Cys C水平,发现两者的Cys C水平均显著低于健康对照组,提示Cys C的血清浓度改变.在一定程度上可以作为急性心肌梗死诊断的参考指标。
??? 由于在人体中研究有一定的局限性,不少学者在小鼠模型中进行了相关的研究分析。Sukhova等将胱氪酸蛋白酶S缺陷[CatS(一/一)]的小鼠和低密度脂蛋白受体缺陷,[LDLR(—/—)]的小鼠杂交,并喂饲高胆固醇饮食,结果发现LDLR(—/— )小鼠与双基因剔除的[CatS(一/一) LDLR(—/— )]小鼠相比,后者动脉粥样硬化的发生明显减少,而作为CatS的抑制剂胱抑素c则具有正常的浓度。他们“将Cys C缺陷[Cys C (—/—)]的小鼠与载脂蛋白E缺陷[ApoE(—/—)]的小鼠杂交产生双基因剔除的小鼠[Cys C (一)ApoE(—/—)],经过12周易引起动脉粥样硬化的饮食之后,结果发现在Cys C (—/—)小鼠动脉的内膜弹性碎片明显增加,ApoE(—/—)小鼠主动脉损伤处平滑肌细胞和胶原增加,而在双基因剔除[Cys C (—/—)Ap0E(—/—)]的小鼠中胸、腹主动脉扩张比其他两组更明显。这些发现都表明了胱氨酸蛋白酶/蛋白酶抑制剂之间的平衡在动脉粥样硬化中起着重要的作用。
??? 3、与动脉瘤的关系:Cys C不仅表现在损伤后的水平减低,进一步的研究还发现其浓度与疾病的严重程度呈负相关。shi等“通过超声法观察122例患者颈动脉内膜-中膜厚度(intimal-media ?thickness,IMT)及腹主动脉直径,并同时测定r血清Cys C的水平,结果发现血清(Cys C水平与腹主动脉直径呈负相关,而与IMT无相关性,经过体表面积校正后,两者负相关关系仍然存在。Lindholt等”对151例腹主动脉瘤患者进行了平均2 9年的随访,测定了其中142例患者血清Cys C 、SCr和C-反应蛋白水平,发现血清Cys C的水平与小腹主动脉瘤的扩张呈负相关(r= 一0.22),经肾功能、吸烟、舒张压以及C-反应蛋白水平、年龄和腹主动脉瘤瘤体大小校正后,这种负相关关系仍然存在。提示可能由于缺乏Cys C致使组织蛋白酶相对占优势,加速了动脉瘤的进展。cheng等在大鼠颈动脉汽球样损伤处通过免疫组化、蛋白印迹分析、原位杂交等方法发现,在新内膜的发展中组织蛋白酶S、K的活性是增加的,而Cys C的活性则是减低的。
??? 4、与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的关系:Cys C分布于人体全身组织,尤其在脑脊液中具有较高的浓度。通过药理学研究发现,组织蛋白酶的药理性抑制剂可以明显减少脑缺血后神经元的损伤,这就提示Cys C可能是内源性神经保护因子;同时Cys C还具有淀粉样遗传特性,与阿尔茨海默病中变性神经元的β淀粉样蛋白在共同区域,表明在神经元变性中扮演一定的角色。Olsson等为了验证这一特性.在小鼠模型中发现Cys C基因的缺失可加重小鼠大脑局灶性缺血后的大脑损伤.而全身性缺血则可减轻神经元损伤。
??? Cys C基因型变异是目前研究的热点。已经证实,正常细胞外Cys C基因第68位点处突变(A/G)可导致家族性大脑皮层淀粉样变血管病(hereditary cystatin C amyloid ?angiopathy,HCCAA).容易导致脑中风。Benedikz等研究发现第68位点基因型发生突变(A/G)(L68Q-Cys C)后,Cys C会形成更稳定的二聚体,从而使Cys C的分泌和活性均减低,导致半胱氡酸蛋白酶活性增加,淀粉片段产生增加,引发阿尔茨海默病。Bjamadottir等发现脑出血可引起Cys C基因第68位点处突变,同时测定了L68Q-Cys C患者和正常对照人群的血清、脑脊液中的Cys C浓度,结果发现在患者组血清中二聚体和单体的数量相当,而正常人群血清中则没有发现二聚体结构;在患者组脑脊液中有少量二聚体结构,表明L68Q cys C的环境对于二聚体的稳定是很重要的,一定的环境可能会阻碍向寡聚体的转化。
??? Crawford等在高加索人群中发现高龄人群中Cys C的GG基因型是晚发性AD的一个危险因子,且随着年龄的增长其危险度也增加,80岁以后GG基因型危险程度增加更加明显。Deng等用免疫组化的方法测定Cys C在脑组织中的表达,所有AD患者脑颞皮质Cys C表达增多,皮质Ⅲ、V层最敏感,且与基因型无关,推测Cys C可能与神经元的死亡有关。
展? 望
??? 以往的研究可以充分说明胱抑素C参与了心血管系统诸多的病理、生理过程.随着目前胱抑素C的检测技术不断提高,有可能在某 友情链接: 企业注册 如何注册企业 北京企业注册 北京注册企业 工商注册企业起名 起名 经营范围 代理记账 贷款 抵押贷款 企业注册 北京贷款注册企业 房屋抵押贷款 注册企业 工商注册 代办执照 企业注册流程 贷款 企业注册程序 企业注册资金 商标注册 企业贷款些心血管疾病中成为诊断与检测的分子指标。当然,胱抑素C与心血管疾病的关系还需要更深人的研究.以进一步明确其作用的确切机制。
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摘自《国际检验医学杂志》
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